Статья на конкурс "Био/Мол/Текст": В этой статье мы попытались разобраться в том, почему лекарства работают по-разному у мужчин и женщин, и в том, что, с точки зрения фармакогенетики, может помешать эффективно лечить шизофрению нейролептиками.
Эта работа опубликована в номинации "Свободная тема" конкурса "Био/Мол/Текст"-2020/2021. Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD. Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке. Спонсор конкурса — компания "Диаэм": крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств. "Книжный" спонсор конкурса — "Альпина нон-фикшн"
Введение
Известно, что на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных препаратов влияет множество факторов. Это не только возраст, различные заболевания, вредные привычки, образ жизни пациента, но пол и мутации в генах. Генетические вариации, чаще всего представленные однонуклеотидными полиморфизмами ( ОНП), по последним данным [1], определяют до 50% побочных эффектов от лекарственных препаратов и резистентности к ним у пациентов с шизофренией. В свою очередь гены, в которых находятся ОНП, кодируют определенные белки, участвующие в процессах метаболизма — превращения — лекарственных средств в организме. Найденные ОНП не имеют привязки к полу, но все-таки, как оказалось, именно он существенно влияет и на проявление, и на течение болезни, и на восприятие лекарств организмом пациента. Женщины и мужчины хоть и болеют одними и теми же заболеваниям, но переносят их по-разному. И речь здесь идет даже не о частоте распространенности или склонности к заболеванию среди представителей определенного пола, а именно о тяжести их течения и разной эффективности лекарств у мужчин и женщин. Например, женщины тяжелее переносят болезни суставов (спондилоартрит) [15], а смертность и осложнения от сердечно-сосудистых заболеваний выше у мужчин [16]. Известно, что люди испытывают дискомфорт и страдания из-за заболевания, ограничивающего их жизнь. Однако есть и другие, которые вносят изменения, преобразующие жизнь, включая исцеление в психологической, социальной и духовной сферах, независимо от исхода болезни. Необходимо отметить, что в психофармакологии именно конечный результат — социальная адаптация пациента — очень сильно зависит от эффективности и безопасности препаратов. Ведь именно в этой сфере представлен широчайший спектр лекарственных препаратов с разнообразными и далеко не всегда до конца выясненными механизмами действия, способными вызвать массу побочных эффектов в связи с влиянием на центральную нервную систему. К данной категории относятся и нейролептики, которые до сих пор подвергаются тщательному изучению.
Словарь терминов
Генетические особенности
особенности человека, которые опосредованы его генотипом.
биологические признаки, которые используются в качестве индикатора в организме человека.
Нейролептики
психотропные ЛП, которые устраняют бред, галлюцинации и другие проявления психоза.
ОНП
замена одного нуклеотида в ДНК, однонуклеотидный полиморфизм.
Особенности пола
особенности человека, которые связаны с его полом.
ПЦР
полимеразная цепная реакция, экспериментальный метод молекулярной биологии, способ значительного увеличения малых концентраций определенных фрагментов нуклеиновой кислоты (ДНК) в биологическом материале (пробе).
Резистентность к ЛП
устойчивость организма к определенным ЛП.
Рестрикционный анализ
установление мест расщепления одной или несколькими рестриктазами конкретной нуклеотидной последовательности ДНК.
Семейство цитохрома Р450
сложная система, которая состоит из различных изоформ цитохрома Р450, расположенная в печени и отвечающая за метаболизм различных соединений.
Фармакогенетика
раздел клинической фармакологии, который изучает роль генетических факторов в формировании ответа организма человека на лекарственный препарат (ЛП).
Фармакодинамика
раздел фармакологии, который изучает локализацию, механизм действия и фармакологические эффекты ЛП.
Фармакокинетика
раздел фармакологии, который изучает процессы всасывания, выведения, распределения и метаболизм ЛП.
Фармакологический ответ
ответ организма на введение какого-либо определенного ЛП.
Фенотип
совокупность признаков и биологических свойств организма, которые обусловлены генотипом и средой.
Шизофрения
психическое расстройство личности, в результате которого идет распад процессов мышления и эмоциональных реакций.
(При написании определений была использована PharmGKB). Различные аллельные варианты гена могут существенно влиять на кодируемые ими белки и, далее, на фармакологический ответ. Сюда относятся: ферменты биотрансформации, транспортеры, молекулы-мишени, белки, которые сопряжены с молекулами-мишенями. Действие этих белков в совокупности формирует ответ на лечение. ОНП представляют собой либо замену, либо вставку, либо выпадение одного нуклеотида. Именно ОНП отвечают за изменение фармакологического ответа на лекарство в целом. Здесь возможны разные варианты развития фармакологического ответа: либо лекарство слишком мощно воздействует на пациента, что приводит к большей степени выраженности побочных эффектов, либо пациент склонен к развитию резистентности, то есть не восприимчив к действию данного лекарства, или же у пациента все параметры находятся в пределах обозначенной нормы. В первом случае врачи стараются подбирать лекарство с наименьшим спектром побочных эффектов или же значительно снижают дозировку. Во втором случае анализируют, к каким конкретно препаратам у пациента возможно развитие резистентности. И в третьем случае врачи просто подбирают препарат и прописывают дозировку по стандарту [1].
Основные генетические маркеры, связанные с изменением метаболизма нейролептиков
Метаболизм лекарств осуществляется в печени, в большей степени — различными подсемействами цитохрома Р450. Самыми важными являются: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4. Рисунок 1. Фармакокинетическое взаимодействие на уровне биотрансформации В транспорте многих лекарств участвует, в том числе и Р-гликопротеин, который кодируется геном MDR1. Этот транспортер помогает лекарствам проникать через гематоэнцефалический барьер — барьер между центральной нервной системой и кровеносной системой, — что очень важно, например, для нейролептиков и в целом для препаратов, применяемых в психиатрии. Рассмотрим маркеры, которые в большей степени влияют на метаболизм и транспорт нейролептиков. [1] Рисунок 2. Модификации генов, которые влияют на действие и метаболизм лекарств
CYP2D6
Если пациент гомозиготен или гетерозиготен по так называемым медленным аллельным вариантам: CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*6, CYP2D6*7, CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41, то не рекомендуется применение типичных — старых, мощных, — нейролептиков или же применение типичного нейролептика галоперидола в малых дозах. Возможно применение атипичных — более новых — нейролептиков, например, таких как клозапин и оланзапин. Это объясняется тем, что у таких пациентов медленный метаболизм, в связи с чем лекарство дольше задерживается в организме и длительнее выводится. Все это чревато развитием побочных эффектов, среди них наиболее неприятным является экстрапирамидное расстройство, которое значительно осложняет жизнь и социальную адаптацию пациента, даже приводя к мысли о суициде.
Дупликация функциональных аллелей CYP2D6*1, CYP2D6*2. Здесь стоит отметить важные моменты: не рекомендуется применение типичных нейролептиков; рекомендуется применение атипичных нейролептиков, например, таких как клозапин и оланзапин.
Генотип CYP2D6*1/*1. Это значит, что пациенту можно прописывать как типичные, так и атипичные нейролептики по стандарту [1–4].
CYP1A2
Ингибитором этого фермента является антидепрессант флувоксамин, который способен повышать токсичность таких препаратов, как клозапин и оланзапин.
Табакокурение снижает эффективность всех нейролептиков, поэтому курящим пациентам на время лечения придется в разы сократить употребление табака.
Кофеин, оральные контрацептивы, антибиотик ципрофлоксацин являются конкурентными ингибиторами, поэтому повышается риск побочных эффектов нейролептиков. Для предотвращения нежелательных реакций следует ограничить себя в потреблении продуктов, содержащих кофеин, а также оральных контрацептивов и антибиотиков из группы фторхинолонов.
"Быстрый" аллельный вариант CYP1A2*1F(AA): такие пациенты обладают быстрым метаболизмом — лекарства не задерживаются надолго в организме и быстро выводятся. Поэтому им рекомендуется прописывать дозировку выше стандартной [1–4].
CYP3A4
В отличие от мужчин, у женщин активность этого фермента выше [1], из-за чего лекарства метаболизируются быстрее и обладают меньшей эффективностью.
Пациенты, гомозиготные или гетерозиготные по этому аллелю, резистентны ко многим нейролептикам. Это необходимо учитывать при выборе лекарств [1], [5–7].
Грейпфрутовый сок является ингибитором этого фермента, что тормозит превращение, метаболизм лекарств, приводит к слишком сильно выраженным побочным эффектам. На время лечения следует отказаться от его применения.
У пациентов с этим аллелем выявлена слабая эффективность нейролептиков рисперидона и оланзапина.
MDR1
MDR1 влияет на проходимость нейролептиков через гематоэнцефалический барьер.
Изменение активности этого транспортера ведет к изменению количества нейролептиков, которые пройдут через биологический барьер.
T-аллель полиморфных вариантов G2677T/A и C3435T гена MDR1. У пациентов с такой генетической особенностью выражен хороший ответ на нейролептик оланзапин.
C-аллель полиморфизма C3435T гена MDR1. У носителей такого полиморфизма, выявлена невосприимчивость не только ко многим нейролептикам, но также к антидепрессантам [1] и нормотимикам [1], [8–11].
Гены системы серотонина
Генетические особенности серотониновой системы тоже оказывают свое влияние на фармакологический ответ при приеме нейролептиков, а также на течение самого психического заболевания. Так, если пациенты гомозиготны по 102-му положению гена 5-НТ2А, то подвержены более тяжелому течению шизофрении, большим количествам госпитализаций в клинику. Также отмечено, что такие пациенты более чувствительны к действию нейролептика рисперидона. Это должны взять во внимание лечащие врачи, поскольку такие пациенты считаются одними из самых тяжелых [12].
Фармакогенетическое тестирование
Для того чтобы обнаружить аллельные варианты генов, рассмотренных выше, необходимо провести фармакогенетическое тестирование, которое проводится только с согласия пациента или его представителя. Перед этим врач-психиатр подробно рассказывает о том, что такое фармакогенетическое тестирование, зачем и как оно проводится, для чего необходимо и что дадут результаты этого теста. В качестве биологического материала могут выступать кровь, слюна, соскоб буккального эпителия. Тестирование проводится в несколько этапов:
Выделение ДНК из представленного образца биологического материала пациента.
Проведение полимеразной цепной реакции (ПЦР).
При необходимости проведение рестрикционного анализа.
Выявление и описание результатов.
После получения результатов составляется подробный отчет, в который обязательно входит перечень и объяснение найденных аллельных вариантов, какие лекарственные препараты подходят пациенту, а какие — не нужно применять [1].
Половые особенности
Как уже упоминалось выше, не только аллельные варианты генов могут влиять на процессы фармакокинетики и фармакодинамики лекарств, но также огромный вклад вносят половые особенности [17]. Дело в том, что шизофрения протекает у мужчин и женщин по-разному (рис. 3). Если говорить о риске ее развития, то мужчины/женщины находятся в соотношении 1,4:1 [17]. Выделим некоторые яркие особенности, которые по отдельности присущи женщинам и мужчинам [17]. На рисунке 3 мы видим различия течения шизофрении у женщин и мужчин. Также видим, что для женщин при лечении шизофрении больше подходят типичные нейролептики (например аминазин и галоперидол), а для мужчин атипичные нейролептики (например оланзапин и клозапин). Таким образом, можно сделать вывод, что пол имеет большое значение при течении такого психического заболевания, как шизофрения. Это учитывается врачами-психиатрами при назначении нейролептиков. Рисунок 3. Половые особенности при развитии шизофрении [13], [14]
Заключение
Как мы видим, такие характеристики, как генетические особенности и пол пациента, очень важны при назначении нейролептиков, ведь они влияют на метаболические процессы внутри организма и на течение психических заболеваний (рис. 4). Не раз было показано, что даже непсихотропные препараты, применяемые для лечения пациентов с шизофренией, могут существенно повлиять на качество их жизни и вернуть в социальную среду [18]. Получение новых знаний об особенностях организма пациента поможет врачам бороться с такими проблемами, как внезапные, непредсказуемые и тяжелые нежелательные реакции на препараты или отсутствие эффекта от лекарств. Это, в свою очередь, улучшает качество медицинской помощи пациентам и дает надежду на скорейшее их выздоровление. Рисунок 4. Общая схема влияния генетики и пола на фармакологический ответ. Эта информация необходима врачам-психиатрам при составлении плана лечения для пациентов с психическими заболеваниями, а именно шизофренией.
Булгакова М.Д. Каталептогенная активность галоперидола у крыс и ее изменение в зависимости от функционального состояния яичников и надпочечников: дис. ... канд. биол. наук. — Волгоград, 2015. — 170 с.;
Генеральный партнер конкурса — ежегодная биотехнологическая конференция BiotechClub, организованная международной инновационной биотехнологической компанией BIOCAD. 
Спонсор конкурса — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке. 
Спонсор конкурса — компания "Диаэм": крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств. 
"Книжный" спонсор конкурса — "Альпина нон-фикшн" 
Рисунок 1. Фармакокинетическое взаимодействие на уровне биотрансформации
Рисунок 2. Модификации генов, которые влияют на действие и метаболизм лекарств
Рисунок 3. Половые особенности при развитии шизофрении [13], [14]
Рисунок 4. Общая схема влияния генетики и пола на фармакологический ответ. Эта информация необходима врачам-психиатрам при составлении плана лечения для пациентов с психическими заболеваниями, а именно шизофренией.